肠道直接对话大脑，科学还是狂想？

荣誉出品 | 虎嗅医疗团队

创作者 | 陈广晶

题图｜视图中国

“肠脑轴”又添粉碎。

4月15日，Science发表了法国的巴斯德研究室等组织研究者的最新发现：下丘脑垂体神经细胞可以立即认知肠道细菌微生物菌种群的构造成份，并调整进餐和建巢个人行为，危害胃口和人体体温。

在这个环节中，病菌肽聚糖根据Nod2蛋白激酶(多肽链寡聚化结构域2)具有了关键功效。

研究者砸掉了抑制作用γ-氨基丁酸( GABA) 能神经细胞的Nod2，小鼠，尤其是老年人雌虫小鼠，不会再遭受肽聚糖化合物胞壁肽的抑止，进食个人行为和气温调整个人行为发生了更改，包含：比正常的小鼠吃得大量，重量也提高大量，更非常容易发展趋势变成糖尿病患者，使用寿命显著减少。

这也证明了大脑和肠道菌群可以在线聊天，且其作用机制也许与肥胖症、糖尿病患者等代谢紊乱问题有关。

上海交大性命科技进步学校分子生物学长聘教授赵立平告知虎嗅，此次分析的关键发觉——神经元可以对病菌的胞壁肽作出反映，代表着病菌在胃肠道里种群数量的涨跌就对神经细胞的主题活动拥有立即的缓冲作用。进食可利用调整病菌的总数危害胃口神经中枢的主题活动。

这给减肥产品、糖尿病患者等代谢紊乱病症服药产品研发带来了新途径。

肠胃有“第二大脑”之称，近些年相关“肠脑轴”的分析更加深层次。大家早已发觉肠道微生物群可以利用在血浆中释放出来化学物质方法，调整寄主生理学全过程，这正中间既涉及了免疫力、基础代谢，也包含大脑作用。

殊不知，大脑神经元能不能立即认知病菌成份，病菌是不是可以同时根据调整神经细胞来调整寄主的人体生理全过程，一直没获得确认。

此次法国的研究者的发觉，也被觉得是这一方面的初次提升。“胞壁肽能立即效果于下丘脑垂体”，该文章的通讯作者巴斯德研究室的Pierre-Marie Lledo博士研究生也觉得，这也是“让人惊异的发觉”。

而有关肠道菌群与大脑间相互影响思想体系的构建，也已经更改大家讲解病症和治疗疾病的构思。

小鼠试验中，肠脑轴操纵新陈代谢平面图

来源于：Science

肠道菌群营造大脑

病菌、古细菌、细菌和病毒感染……

研究表明，哺乳类动物的肠胃内有1000好几个有益菌，身体80%以上的病菌都是在肠胃中。这种生物的新陈代谢物质和植物细胞残片，全是大脑认知肠道菌群的主要因素。

依照science发布的《肠胃怎样与大脑会话》一文常说，这种肠道微生物群不但没法解决，反倒早已变成大脑生长发育和个人行为调整的重要一环。

病菌细胞分裂和死亡过程中，植物细胞溶解会形成一种副产品，也就是病菌肽聚糖。这类肽聚糖衍化的胞壁肽，可以到达大脑并更改有Nod2的大脑神经细胞一个子集合的主题活动。在老年人雌鼠中，这类更改主要表现为，减少神经细胞主题活动，具有提高饱腹感、调整人体体温的功效。

法国的巴斯德研究室的研究者运用脑三维成像技术性观查到，这类危害功效于小鼠大脑的各地区，尤其是下丘脑垂体神经细胞的Nod2蛋白激酶，在与肠道细菌的胞壁肽触碰时，电主题活动就遭受了抑止。

研究者觉得，神经细胞根据可以直接认知肠道细菌的胞壁肽，来感知肠道菌群的繁殖、身亡等情况，从而分辨是不是必须进餐，其目标是为了更好地维持肠道菌群的均衡。一旦某类食材摄取过多，就有可能会造成肠道菌群的混乱，从而造成各种各样健康问题。

肠胃与大脑立即沟通交流不畅产生的健康问题，还不仅肥胖症和血糖值问题。先前已经有科学研究觉得，肠道菌群与大脑的相互影响，很有可能还与工作压力和焦虑情绪、忧郁症、儿童自闭症、阿尔兹海默病病、帕金森病等问题有关。

法国研究者2015年发布的研究结论表明，无菌检测自然环境中成长的实验鼠大脑发生衰老、不成熟的小胶质细胞（可恢复损伤神经细胞），对脑内发炎几乎沒有反映；一样的，服食抗菌素消灭肠道细菌后，一般实验鼠也出現了头部体液免疫抑止的状况。

而前述法国的专家学者的近期科学研究则进一步表明出，肠道菌群与大脑会话全过程中，对于不一样性別人群造成了不一样实际效果，例如前述提及的病菌肽聚糖，抑止下丘脑垂体摄取食材和操纵人体体温的功效，关键在雌虫小鼠中呈现。

研究者觉得，这可能是女性保养，及其处理别的代谢紊乱问题开拓了新的构思。而肽聚糖则是身心健康阻碍问题医治的潜在性抑制剂。

肠道菌群也很有可能反转变老，“逆生长”。

先前，西班牙科克大学的研究者发觉，变老会造成肠道菌群的前所未有的巨大改变，这与老人的身心健康情况下降、孱弱等问题有关。从而开启的新陈代谢和免疫反应转变，也会造成大脑作用和行为表现的混乱，乃至发生认知能力危害。

研究者将年青小鼠的排泄物一直到老年人小鼠身体内，发觉老年人小鼠的身体内有益菌发生了20项转变，与此同时，其变老有关主要表现也在变弱。

今年初Nature发表的一项結果也是确立，肠道微生物可以操纵大脑的焦虑情绪样反映。

研究者将工程菌移殖到无菌检测小鼠身体内，使一部分小鼠的排泄物、血清蛋白、小便中可以检查到肠道微生物类化合物4-乙基苯基硫氰酸钾（4EPS)，而另一部分小鼠则不可以。

透射电镜计算机断层扫描数据显示，曝露在4EPS中的小鼠脑内髓鞘降低，且髓鞘薄厚减少。换句话说，4EPS危害了这种小鼠大脑中髓鞘的产生。而髓鞘做为一种避免神经系统电不理智的膜，假如发育不全会造成神经中枢作用损伤。

将那样的小鼠放置高架路十字谜宫、旷场、明暗箱和弹球埋藏等试验新项目中，其焦虑情绪样个人行为显著增加。在试验中，添加推动少突胶质细胞完善药品，可以摆脱4EPS产生的不良影响。

在对于4EPS开展医治的口服药1b/2a期临床研究中，研究者也发觉，受试的青少年儿童儿童自闭症病人用药后，血夜和小便中的4EPS水准减少，爱生气和抑郁情绪也都获得了改进。

愈来愈多的证明表明，肠道菌群和大脑有多次的双重互动交流，许多病症有希望根据调节肠道菌群来给予改进。相反，也需要当心大脑造成的焦虑情绪、工作压力等心态，反作用力于肠道菌群，产生大量健康问题。

壮举或是骗术？

“肠脑轴”基础理论发源古已有之，最开始大家对肠道菌群和人的大脑中间的联络只逗留在猜想方面。初期的小动物模型模拟表明，工作压力会搅乱肠道菌群，从而更改寄主个人行为。

直到2011年之后，才相继有小鼠试验证实二者相互关系，肠脑轴基础理论慢慢产生。根据这一基础理论，愈来愈多科学研究证实，抗生素滥用、生产加工食品类等毁坏肠道菌群平稳，全是造成西方国家资本主义国家肥胖症、血糖值问题、阿尔兹海默病、癌病等多发的要素。

这一概念也给许多病症科学研究打开了新大门口。很过我国专家也在尝试肠脑轴的概念来表述中医药学见效的体制。

非洲魏茨曼科学合理研究室的测算动物学家根据一系列研究发觉，人力甜味素会发生肠胃内一些病菌“过度丰富多彩”，其他类型病菌降低的状况。1993年法国的进行的一项涉及到6.6万人女性的探讨中，喝人力甜味素饮品的女人患糖尿病患者风险性，比喝含糖饮料的人高于了一倍以上。

而在生活中，研究者发觉，肠道菌群可以根据激素调节安全通道、神经系统代谢安全通道、交感神经等来危害大脑心态，乃至是睡眠功能，例如根据造成胆碱、血清素（可运行人的满足感）、褪黑色素来改进心态或睡眠障碍。

这也令很多人指望根据调节膳食结构、调节肠道菌群，从而更改身体的身体状况。

因此，美国医学博士、岗位神经内科医师、英国营养成分学好组员戴维·珀尔塞特（David Perlmutter）还写了《有益菌大脑》一书，再三明确提出了“大脑营造者恢复方案”，强烈推荐多种多样饮食方案，要协助阅读者“均衡营养大脑”。

在我国，由国家卫健委核心下，也实行了全民健康“平衡膳食行为”，期待“吃转子动平衡”，预防传染病。

但是，食品类终归是食品类，只有改进身体状况，假如确实病了，食品类的“医治”功效，或是值得商榷的。

而在医治上，伴随着科学研究愈来愈接近生活，肠脑轴理论创新的新药研究早已不仅滞留在理论上。

2021年上海市绿谷制药的甘霖特钠（GV-971）在我国获国家药品监督管理局附标准准许发售，该商品是我国自主研发的创新药，其理论基础便是“肠脑轴”，创出了国际性、中国之最。

依据该药的关键发明者、中科院上海市药物研究所研究者耿美玉，2020年在学术期刊Cell Research上刊登的毕业论文，低聚甘霖酸钠缓释片GV-971 恰好是根据抑止肠道菌群失衡和相应的苯丙氨酸/异亮氨酸累积，来操纵神经炎症并反转认知功能障碍，进而做到“靠谱且连续的认知能力改进”，医治阿尔兹海默病的。

在这篇毕业论文中，耿美玉委婉表露GV-971的3期临床研究結果，称此项在我国进行的期限36周的多核心、任意、双盲实验、安慰剂对照的临床研究，表明出反转阿尔兹海默病人认知功能障碍的实际效果。

GV-971 对阿尔兹海默病实体模型小鼠个人行为改变的危害

来源于：Cell Research

依据早期报导，这类药是一种从藻类中提炼的深海寡糖原分子结构。早期小鼠试验发觉，这类化学物质可以利用调整肠道微生物群来一部分改进认知功能障碍。

殊不知，附标准准许发售后，该药却面临了很大程度的异议，首都医科大校领导饶毅也是公布怀疑甘霖特纳“不作假不太可能”。

即便如此，近期一次我国医保目录调整，或是将这一款商品列入在其中。做为官方网认同，这一举动尽管又造成了新一轮探讨，可是分阶段认同了该药。

对于此事，有医疗行业人员觉得，不管怎样，GV-971在好几家海外医药企业资金投入重金未果的情形下，独辟蹊径完成了弯道超越，也算得上完成了阿尔兹海默病治疗行业的根本性提升。

另有领域权威专家向虎嗅强调，这一款药要想真真正正获得认同，或是要大量更深层次的科学研究。

现阶段相近阿尔兹海默病、帕金森病、忧郁症等神经系统、精神疾病，及其一些新陈代谢类病症、癌症治疗、新冠医治等行业也有许多难点待解。“肠脑轴”做为一个新的角度，打开了新世纪的大门口。

而实际的治疗方法、药物，都必须获得临床医学的磨练，仅有安全系数实效性的确“线上”，才可以最后站住脚。

论文参考文献：1、Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature，Science

2、Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits，Nature

3、Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial，Nature

4、Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，Cell Research

5、菌群脑部，戴维·珀尔马特(David Perlmutter) / 克里斯廷·洛伯格(Kristin Loberg)